糖尿病并发症之糖尿病性白内障

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糖尿病(diabetesmellitus，DM)是一种全球范围内严重危害人类健康的内分泌疾病，以慢性高血糖和糖类、脂质、蛋白质代谢紊乱为主要特点。糖尿病眼部的常见并发症是糖尿病视网膜病变和糖尿病性白内障(diabetescataract，DC)，而DC是首要的致盲性因素。随着人民生活水平的提高和人口老龄化进程的加快，糖尿病患者白内障的发病率较非糖尿病患者高2~5倍，且在早期就容易出现白内障，发展速度更快。DC不是单一因素导致的，而是多因素协同作用的结果。其发病机制有三种学说，即多元醇通路代谢异常学说、氧化应激损伤学说和蛋白质非酶糖基化学说。它们之间并不是相互独立运转的，而是有着密切的联系。近年来,许多学者认为,多元醇通路中的醛糖还原酶(aldosereductase,AR)受体激活是DC形成的启动因子。AR属于还原型辅酶Ⅱ(reducedformofnicotinamide-adeninedinucleotidephosphate，NADPH)依赖型醛酮还原酶家族，作为葡萄糖的补充代谢通路。在血糖正常的情况时，多元醇通路的AR不被激活，而在高血糖状态下，大量的葡萄糖通过房水进入晶状体组织细胞内，己糖激酶被葡萄糖饱和，导致多元醇通路中的AR被激活，分别催化葡萄糖还原生成山梨醇和半乳糖被还原生成半乳糖醇，并且山梨醇生成的速度远远超过其被山梨醇脱氢酶(sorbitoldehydrogenase，SD)的催化下生成果糖的速度，使晶状体细胞内的山梨醇和半乳糖醇大量积聚，导致细胞内高渗透压状态，致使细胞外液体渗入来代偿部分渗透梯度，引起晶状体皮质纤维水肿、崩解、退化。此外，山梨醇是一种非脂溶性物质，具有电极性，可干扰自身向细胞外进行简单扩散，使其大量在细胞内积聚形成高渗梯度，细胞膜通透性增加，Na+，K+，Cl-电解质代谢异常，导致晶状体蛋白合成功能受损，晶状体上皮细胞功能障碍，最终形成白内障。在生理条件下，晶状体处于一种相对的低氧环境中，其氧分压水平由玻璃体来调控。由于晶状体的耗氧量很少，糖尿病的高血糖水平会导致氧自由基和活性氧产生增加，对晶状体造成损害。高血糖多元醇通路中的AR激活与晶状体抗氧化防御系统紊乱是糖尿病诱发眼内晶状体LEC氧化应激损伤形成白内障的最根本因素。AR催化葡萄糖生成山梨醇损耗了大量的GSH合成辅助因子NADPH，破坏了晶状体氧化还原内环境中GSH的循环稳态，导致GSH含量下降。同时氧化应力攻击LEC细胞质膜中的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化，导致丙二醛(MDA)含量升高，使细胞质膜的流动性发生改变，膜通透性升高，细胞内外离子分布异常，MDA还与蛋白质活性基团生成Schiff碱基共轭物，损伤DNA和细胞内蛋白质，最终导致晶状体混浊。研究发现，糖尿病患者血糖水平的波动、山梨醇积聚形成的高渗透压可导致晶状体蛋白质的合成关键部位即内质网内压力增高，诱发折叠蛋白反应(unfoldedproteinresponse，UPR)，大量蛋白质在内质网内发生变性和积聚，继而生成大量活性氧族(reactiveoxygenspecies，ROS)并启动细胞凋亡机制，使晶状体纤维细胞发生氧化应激损伤，使维持晶状体内环境稳定的功能酶受损。氧化应激损伤学说认为，自由基不是形成DC的初始启动因子，而是在白内障形成中起加速促进的作用。糖尿病发病时，高血糖环境的自氧化、多元醇通路及蛋白质的糖基化均能显著增加氧自由基ROS的产生，消耗了大量ATP，继而激活对氧自由基敏感的晶状体细胞核转录因子κB(NF-κB)信号传导通路，刺激凋亡诱导基因表达，细胞诱导型NO合成酶(iNOS)蛋白表达和基因转录表达增加，自由基一氧化氮(NO)大量生成，晶状体内线粒体抗氧化代谢功能受损，促进了晶状体混浊的发生和发展。高血糖是产生糖尿病并发症的根本原因，很多研究显示糖基化产物(advancedglycationend-products，AGE)的大量形成与DC的发生发展密切相关。在生理状态下，人晶状体中仅存在少量的AGE，随着年龄的增加其含量会缓慢增加，但在高血糖环境下，AGE会迅速大量增加和堆积。当糖尿病患者AGE生成的速度远超过了机体的清除速度，AGE可直接影响晶状体蛋白质的表面电荷分布进而改变晶状体蛋白质构象，反过来影响蛋白质-蛋白质和蛋白质-水相互作用，导致热休克蛋白发生糖基化，其热休克蛋白分子伴侣活性下降，抑制晶状体蛋白质热凝聚和抗氧化损伤作用减弱，不溶性蛋白质相应增多和聚集，晶状体光散射增加，透明晶状体出现混浊。此外，AGE还可通过激活其相关受体RAGE信号传导通路，使组织细胞发生病理改变，导致晶状体混浊。研究发现，糖尿病性患者的高血糖水平能够使AGEs与其特异性受体RAGE结合发生蛋白糖基化，激活促细胞分裂蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)信号传导通路，释放大量炎性因子包括晶状体成纤维细胞生长因子(FGF)和β-转化生长因子(TGF-β)，使细胞内GSH和抗坏血酸减少；还可以激活还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶和线粒体途径生成ROS，使晶状体暴露于高强度的氧化应激环境，导致晶状体混浊形成白内障。研究发现，糖尿病的高血糖水平使晶状体LEC中产生大量的AGE，其中AGE中的精氨酸嘧啶可以激活NF-KBp65蛋白发生核转移，加速Bax凋亡蛋白表达，使晶状体LEC发生凋亡，进而导致白内障的形成。总之，AGE、RAGE、NF-κB、自由基之间相互作用，形成了一种恶性循环，最终共同促进了DC的发生和发展。为解决糖尿病患者的痛苦，从根源上防治糖尿病并发症的产生，我司经十余年潜心研究，特推出一款小分子果胶产品。本产品为纯植物提取，无毒副作用，FAO/WHO食品添加剂联合专家委员会（JECFA）和欧盟（EU）确认了果胶的安全性。小分子果胶具有多途径、多靶点、多向性的药理特点，而且能够通过整体调节的作用来改善病情。不仅使胰岛素分泌正常，血糖平衡，还具有抗氧化的功效，在降低血糖的同时调整糖尿病患者体内的氧化应激状态，从而防治糖尿病性白内障，提高患者的生活质量。临床研究发现，长期服用本产品还可以达到二型糖尿病的治愈，从而彻底告别糖尿病并发症。我们正在全国招商，如您有意可以联系我们。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇