他汀类药物是否安全从目前的认知与证据说开

欧洲心血管疾病（CVD）预防和血脂管理指南建议，他汀类药物作为治疗高胆固醇血症和合并高脂血症的首选药物。他汀类药物在降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）以及预防首次和复发心血管事件（无论是否患有2型糖尿病）方面的疗效是无可争议的。

大型随机对照试验已经明确了他汀类药物治疗的获益/风险比。由于几项试验正在评估含有他汀复方制剂对可改变危险因素的影响，他汀类药物的使用有可能会扩大到更广泛的人群。因此，需要对长期使用他汀类药物有可能产生的非预期效应的有关证据进行批判性评估，一方面要准确评估其发生率，另一方面需要向患者、普通大众和一些医务人员传达正确的观点。

随机对照试验数据显示，使用他汀类药物治疗安全可靠，但是，这些数据仅包含了满足纳入标准且治疗时间相对较短（通常少于5年）的特定患者人群。不良反应只有在大量患者长期使用后才会出现。例如，虽然单一研究结果关于新发糖尿病的风险是矛盾的，但荟萃分析和大数据提供的明确证据表明，有代谢综合征危险因素集群的易感人群，可能已经处于糖尿病前期。

不同他汀类药物的药理学（表1）是否与他汀类药物副作用有关，还有待观察。事实上，不同他汀类药物的代谢是不同的。例如，细胞色素P（CYP）系统活性的遗传差异，可影响他汀与其他药物的相互作用；膜转运蛋白的遗传差异，可改变肝脏的初次吸收，这是残余循环浓度的主要决定因素，并最终影响外周组织暴露。这些问题突显了对客观评估归因于他汀类药物不良反应的迫切需求，以便将认知与现实中使用他汀类药物相关的潜在风险区分开来，特别是对葡萄糖稳态、认知功能、肾脏和肝脏功能，以及出血性卒中和白内障的风险。这一评估将为患者、临床医生和更多的医务人员提供重要的循证信息，而且也适用于公共卫生政策制定者。

表1他汀类药物的药理学比较

他汀相关肌肉症状

他汀相关肌肉症状（SAMS）是临床实践中遇到的主要不良反应，并影响依从性和最终临床结局。一个倍受争议的问题是，SAMS是否代表真实或反安慰剂效应（noceboeffects）。反安慰剂效应是对治疗效果的负面预期所导致，起因是临床医生和/或媒体提及的可能副作用，这导致不良影响报告率比预期高。ASCOT-LLA研究显示，服用他汀类药物患者报告的肌肉相关不良事件更有可能是反安慰剂效应。对于临床医生来说，更重要的是谨慎将肌肉症状过早归因于他汀类药物治疗，而应该进一步查明病因。

临床医生应该知晓的SAMS要点：

?什么是SAMS？患者出现肌肉疼痛、无力，通常呈对称性且发生于肢体近端，影响大腿、臀部、小腿和背部肌肉。通常不伴有明显的肌酸激酶（CK）升高。

?SAMS何时发生？通常发生在早期（在开始使用他汀类药物后4~6周内）、增加他汀类药物剂量后，或者开始使用具有相互作用的药物后。

?SAMS的高危人群？老老年（80岁）、女性、体重指数较低、亚裔、既往骨骼肌病史、存在并发症（如急性感染、肾功能或肝功能受损、糖尿病、HIV）或同时使用有相互作用的药物。

?欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）共识小组如何定义SAMS？肌肉症状与他汀类药物启用、停用存在时间相关，并对他汀激发试验有应答。

?哪些方面决定了SAMS的管理？CK升高的幅度和患者的心血管风险。

对葡萄糖稳态的影响

随机对照试验和遗传研究的证据一致表明，他汀类药物治疗与新发糖尿病风险小幅增加有关，在名患者中每年约新增1例新发糖尿病患者，但也预防了5例新发CVD事件。

在有代谢综合征或前驱糖尿病的人群中，这种不良反应风险明显更高，即便不使用他汀类药物，这类人群罹患糖尿病的风险也更高。

在大多数研究中，糖尿病的诊断基于HbA1c6.5，无论受试者是否有症状；这种HbA1c与糖尿病的长期发病率和死亡率之间的相关性还需要长期随访。

临床医生应该让患者安心，因为他汀类药物预防CVD事件的获益远远超过了血糖升高的潜在风险，尤其是在HbA1c增加的人群中。

认知功能

他汀类药物治疗不会对认知功能产生不良影响。

他汀类药物与依折麦布或一种PCSK9抑制剂联合使用让LDL-C达到极低水平时，没有证据表明会对认知功能产生任何不良影响。

孟德尔随机分析发现：由PCSK9和HMGCR变异模拟PCSK9抑制剂和他汀类药物导致的低LDL-C水平，与阿尔茨海默氏病、血管性痴呆、任何一类痴呆或帕金森病风险之间无因果关系。

对肾功能的影响

他汀类药物治疗与肾功能严重恶化无关。

基于估算的肾小球滤过率的剂量减少，对于正在接受强化他汀类药物治疗的严重肾功能不全患者来讲，可能要更谨慎。

他汀类药物对肾脏的保护作用不能排除，但需要进一步研究。

对肝功能的影响

他汀类药物使用者无症状，仅有谷丙转氨酶（ALT）轻度升高无临床意义。在由于脂肪肝或非酒精性脂肪肝而导致ALT轻度升高的患者中，他汀类药物治疗不会加重肝脏疾病。

他汀类药物治疗导致的明显肝脏损伤非常罕见，可能是他汀类药物的类效应。

常规定期监测肝酶是不合理的。

发生肝毒性症状罕见，在这类患者中应监测肝酶。

出血性卒中

他汀类药物治疗可降低首发或继发性缺血性卒中风险，LDL-C每降低1mmol/L，风险降低15%~35%。

虽然SPARCL研究显示既往卒中患者的出血性卒中有小幅增加，但是基于随机对照试验、队列研究和病例对照研究的大量证据，LDL-C降低与风险可能增加的相关性尚未得到证实。

对于有脑血管疾病史的患者，他汀类药物治疗方案不需要改变。

白内障

他汀类药物治疗与白内障无关。

在白内障患者中，心血管预防策略不需要改变。

结论

公众对于他汀类药物不良反应的认知往往被夸大，部分原因在于媒体报道。虽然他汀类药物通常具有可接受的安全性，但是仍有关于葡萄糖稳态、认知功能、肾脏和肝脏功能、出血性卒中或白内障方面可能非预期效应风险的质疑。因此，该共识小组声明旨在解决这些疑问。

声明的结论是他汀类药物治疗非常安全。虽然长期接受他汀类药物治疗的新发糖尿病风险有小幅增加（每例患者中每年有1例新发病例），但可避免5例新发CVD事件。代谢综合征或前驱糖尿病患者发生糖尿病的风险较高。然而，在没有进行头对头研究的情况下，尚不能明确表明他汀类药物对葡萄糖稳态的影响。尽管SPARCL研究显示他汀类药物可能增加既往卒中患者的出血性卒中风险，但他汀类药物与认知功能的不良影响或肾功能严重恶化不相关，并且不增加白内障风险或既往无卒中患者的出血性卒中风险。他汀类药物治疗导致的肝脏损伤非常罕见。

最后，临床医生应该对他汀类药物的长期安全性和临床相关不良反应的低风险感到安心。重要的是，近期欧洲CVD预防和血脂管理指南加强了建议，强调他汀类药物治疗的心血管获益远远大于任何不良反应的风险。

文献索引：Fran?oisMach,KausikKRay,OlovWiklund,etal.Adverseeffectsofstatintherapy:perceptionvs.theevidence–focusonglucosehomeostasis,cognitive,renalandhepaticfunction,haemorrhagicstrokeandcataract,EuropeanHeartJournal,,ehy,