遗传性肾炎Alport综合征是单基因遗传

Alport综合征又称遗传性肾炎，是最常见的遗传性肾脏病之一，临床主要表现为血尿、进行性肾功能减退，部分患者伴随着感音神经性耳聋和眼部异常等。年Guthrie描述了几例家族性特发性血尿患者并认为是从母亲遗传而来，年Alport首次将血尿和神经性耳聋联系起来并发现该病的严重程度和性别相关，年Sohar首次描述了视觉的异常，年Williamson提议将临床上表现为血尿、耳聋，又具有明显的遗传倾向、自然病程有显著的性别差异的疾病命名为Alport综合征。

如果血尿发生早，伴蛋白尿、肾功能异常，眼或耳部异常，特别是有肾脏病家族史，提示遗传性肾脏疾病可能，应及时于遗传性肾脏疾病门诊就诊，进行相应化验检查，以早期明确诊断。

Alport综合征的临床表现主要包括肾脏表现、听力障碍和眼部异常几个方面。

肾脏表现主要有血尿、蛋白尿和肾衰竭。血尿最常见，而且血尿大多为肾小球性血尿。X连锁遗传型的男性患者表现为持续性镜下血尿，外显率为%。大约67%的Alport综合征男性患者有发作性肉眼血尿，其中许多人在10~15岁前肉眼血尿可出现在上呼吸道感染或劳累后。X连锁性女性患者90%以上有镜下血尿，少数女性患者出现肉眼血尿。几乎所有常染色体隐性遗传性型的患者（不论男性还是女性）均表现血尿；而常染色体隐性遗传型的杂合子亲属，大约50%~60%、至多80%出现血尿。X连锁型Alport综合征男性迟早会出现蛋白尿。蛋白尿在小儿或疾病早期不出现或极微量,但随年龄增长或血尿的持续而出现,甚至发展至肾病水平。肾病综合征的发生率大约为30%~40%。同样高血压的发生率和严重性，也随年龄而增加，且多发生于男性患者。X连锁型Alport综合征男性患者肾脏预后极差，几乎全部将发展至终末期肾脏病，进展速度各家系间有差异，通常从肾功能开始异常至肾衰竭大约5~10年。但各家系中男性患者出现肾衰竭的年龄不同。部分X连锁型Alport综合征女性患者也会出现肾衰，至40岁大约12%、60岁以上大约30%~40%的患者出现肾功能衰竭。许多常染色体隐性遗传型的患者于青春期出现肾衰，30岁前几乎所有患者均出现肾衰。常染色体显性遗传型的患者临床表现相对轻些。

听力障碍主要为感音神经性耳聋，听力障碍发生于耳蜗部位。耳聋为进行性的，耳聋将渐及全音域，甚至影响日常的对话交流。X连锁型Alport综合征中男性发生感音神经性耳聋较女性多，而且发生的年龄较女性早。而常染色体隐性遗传型Alport综合征约2/3的患者于20岁前既表现出感音神经性耳聋。

眼部病变包括前圆锥形晶状体、黄斑周围点状和斑点状视网膜病变及视网膜赤道部视网膜病变。前圆锥形晶状体表现为晶状体中央部位突向前囊，患者可表现为进行性近视，甚至导致前极性白内障或前囊自发穿孔，多于20岁~30岁时出现。确认前圆锥形晶状体常需借助眼科裂隙灯检查。黄斑周围点状和斑点状视网膜病变和视网膜赤道部视网膜病变表现为暗淡、甚至苍白的斑点状病灶，最好用视网膜摄像的方法观察，这种病变常不影响视力，但病变会伴随肾功能的减退而进展。大约60%~70%的X连锁型男性、10%的X连锁型女性以及约70%的常染色体隐性遗传型Alport综合征患者会有眼部病变，而且视网膜病变常与耳聋和前圆锥形晶状体同在，但视网膜病变发生的较前圆锥形晶状体早。

其他少见表现有AMME综合征（伴有血液系统异常的Alport综合征，该综合征表现为Alport、精神发育落后、面中部发育不良以及椭圆形红细胞增多症等）和弥漫性平滑肌瘤（某些青少年型Alport综合征家系或患者伴有显著的平滑肌肥大，受累部位常为食管、气管和女性生殖道等）。

Alport综合征是单基因遗传病，患者是杂合子。现代认为本病遗传存在异质性，共有3种遗传方式，即性连锁显性遗传、常染色体显性遗传及常染色体隐性遗传。

性连锁显性遗传(sex-linkeddominantinheritance)为本病主要遗传方式。由于致病基因在X染色体上，故遗传与性别有关。母病传子也传女，子女得病机会均等，为50%。父病不传子，却传全部女儿。如此，家系中女性患者多于男性患者。但病情男重于女，因为女性还有一条正常的同源染色体(杂合子)，而男性却无(半合子)。20世纪80年代中后期一些学者开始该致病基因定位探索，一致发现定位于X染色体长臂中段(Xq22)。但是，这是什么基因突变当时并不清楚，直至年Myers等才证实这突变基因是胶原Ⅳα链亚单位α5(Ⅳ)的基因，即COL4A5。但是，年Zhou等又在此Xq22部位上发现了胶原Ⅳα链亚单位α6(Ⅳ)的基因CoL4A6，并证实COL4A6突变亦可导致本病。

常染色体显性遗传(autosomaldominantinheritance)1/7～1/3家系按此方式遗传。由于致病基因在常染色体上，故遗传与性别无关。患病父或母亲的儿女得病机会相同，均约一半，父病能传子。患者病情轻重与性别无关，男、女病情严重度相似。在发现本病性连锁显性遗传患者的致病基因定位后，人们一直在探索该遗传方式患者的致病基因定位。已知胶原Ⅳα链其他4个亚单位的基因均在常染色体上：α1(Ⅳ)及α2(Ⅳ)的基因COL4A1及COL4A2定位于染色体13；α3(Ⅳ)及α4(Ⅳ)的基因COL4A3及COL4A4定位于染色体2。是哪一个或哪一些基因突变致成本病发病?直至最近才证实是染色体2上的免疫荧光检查COL4A3及COL4A4。

常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance)年后本病才有此遗传方式的报道，现已受公认，但如此遗传的家系毕竟很少。该致病基因虽也在常染色体上，但杂合子的表现型正常，惟纯合子才显出疾病，故具有临床症状的患者常为近亲婚配的子女(父母皆为致病基因携带者，则其子女患病机会为1/4，成为表现型正常的致病基因携带者机会为1/2)。该致病基因在染色体上的定位亦于最近查明，亦为染色体2上的COL4A3及COL4A4。

在本病的遗传上还常见下列现象：在某些显性遗传家系中，存在有本身不表现疾病却能传病给子代的致病基因携带者，这些致病基因携带者的产生与杂合子不全外显率有关，多见于女性。另外，在显性遗传家系中，虽然多数患者肾、耳、眼病变并存，但却有少数患者仅有肾炎或耳聋，造成疾病表现不一致，这种疾病表现的多样性与致病基因表现度(expressivity)不同相关。仅表现为肾炎或耳聋患者的子代又可能因致病基因表现度改变，重新使肾、耳、眼病变一并呈现。最后，少数患者疾病非遗传而来，系由基因突变引起，文献记载，在本病中这类患者占全部患者的15%～18%。

摘引内容出处：

《遗传性肾炎Alport综合征是单基因遗传病》

（遗传与疾病论坛）（







































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